2017年，美国FDA批准了46个新药，其中4个为眼科药物，包括美国首个基因治疗药物。另外，美国FDA批准例2个眼科类医疗器械。国内市场方面，艾尔建的Ozurdex（地塞米松玻璃体内植入物）获得CFDA的进口药物许可证，用于治疗成年黄斑水肿患者的分支或中央视网膜静脉阻塞。

 

转眼间，时钟已经来到2018年的第5个月份。这里，笔者盘点一下第一季度全球眼科药物研发动态，包括新产品上市、临床试验进展、产业合作、审评政策等。

 

靴子终于落地

2018年2月13日，拜耳公司宣布，国家食品药品监督管理总局（CFDA）已批准艾力雅®（阿柏西普眼内注射溶液）用于治疗成人糖尿病性黄斑水肿（DME）。在此之前，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）已于2017年5月将该药物的上市申请纳入优先审评程序。艾力雅®是中国目前唯一获准用于治疗糖尿病性黄斑水肿的抗VEGF类药物。

 

从全球范围来看，针对湿性AMD的抗VEGF疗法，目前已经上市的有雷株单抗、阿柏西普及康柏西普。其中，前两者在国外市场已经大卖多年，而且阿柏西普后来居上。国内方面，在阿柏西普获批之前，主要是雷株单抗和康柏西普的两强相争，并且这两个药物去年均纳入医保。随着阿柏西普杀入战团，国内湿性AMD市场将呈现三足鼎立的局面。尽管阿柏西普此次仅获批DME，考虑到中国去年已经加入ICH，阿柏西普在国内获批湿性AMD是板上钉钉的事情，唯一的疑问是具体时间。

好戏连台

临床试验进展发面，3月份好消息不断。20日，再生元宣布治疗中重度至重度非增殖性糖尿病性视网膜病变（NPDR）的新药EYLEA（aflibercept，阿柏西普）注射剂在3期试验PANORAMA中，达到了主要终点。在美国，大约有56万名患者生活在无糖尿病性黄斑水肿（DME）的中重度至重度NPDR状态中。随着NPDR加重，有可能会出现DME，也可能进展到增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）阶段。

 

PANORAMA纳入了402名患者，旨在调查EYLEA与假注射相比，改善无DME中重度至重度NPDR患者的疗效。主要终点评估在糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）上，经历了两级或更多的评分改善的患者比例。试验中，58％的EYLEA治疗患者在24周时，在DRSS上有两级或更多的改善，而假注射组中仅有6%的患者出现改善（p <0.0001）。这个结果也将成为今年晚些时候向FDA提交的补充生物制剂许可申请（sBLA）的基础。我们将拭目以待！

 

稍早时候（6日），Clearsid宣布，该公司的first-in-class药物疗法CLS-TA，在非传染性葡萄膜炎黄斑水肿患者中的关键3期临床试验（PEACHTREE）上，取得积极顶线结果。葡萄膜炎是一种影响眼睛的炎症，在美国大约有35万名患者患有葡萄膜炎，通常双眼中均有发现。在所有非传染性葡萄膜炎的病例中，大约有三分之一患者出现黄斑水肿，并且是导致患者视力丧失的主要原因。CLS-TA是Clearside专有的皮质类固醇曲安奈德(triamcinolone acetonide)，通过眼后部脉络膜上腔（SCS），位于脉络膜和眼外部保护层之间的巩膜空间内施用。

 

PEACHTREE招募了160名患者，其中96例患者随机分入治疗组，64例患者随机接受间隔时间相同的假手术对照。PEACHTREE试验使用“早期糖尿病视网膜病变治疗研究”（ETDRS）量表测量。47％接受CLS-TA的患者在24周时，获得了从基线增加至少15个字母的最佳矫正视力（BCVA），相比接受假手术的患者为16％。患者在试验的主要终点，视力改善上具有统计学意义（p <0.001）。预计该公司将在2018年第四季度向FDA提交CLS-TA的新药申请，用于治疗葡萄膜炎黄斑水肿患者。

       

 

还是3月份！20日，Ocugen宣布，OCU310临床2期概念性验证试验取得了积极成果。OCU310是一种新型brimondine酒石酸和一种皮质类固醇（依碳酸氯替泼诺）的组合，正被研发用于治疗干眼病。全球约有6％至34％的成年人患有干眼病，美国这一数字约为1600万。该试验为随机，多中心，双盲，安慰剂对照的研究，在12周内达到了其耐受性的主要终点。研究结果还显示，与安慰剂相比，干眼病的症状和体征在很多终点方面都有显著的改善。此外，总体不良事件发生率较低，与安慰剂相似，支持OCU310的安全性。基于这些令人鼓舞的结果，Ocugen计划在2018年第三季度推进OCU310进入3期临床研究。

 

2月份，一直被阿柏西普步步紧逼的雷株单抗的研发企业——罗氏集团旗下基因泰克（Genentech）终于亮出了杀手锏。13日，基因泰克公开了2期临床试验BOULEVARD研究的积极结果。与单独使用兰尼单抗（ranibizumab，商品名Lucentis）的患者相比，患有由糖尿病性黄斑水肿（DME）而导致视力丧失的患者在接受玻璃体内RG7716治疗后有临床意义和统计学显著的视敏度增加。DME影响着美国约750000人，在未经治疗时会导致患者失明和生活质量下降。RG7716是第一个专为眼睛设计的双特异性单克隆抗体，可同时结合并中和Ang-2和VEGF-A，具有高效力和特异性。基因泰克能否凭借此秘密武器，完成对阿柏西普的反杀，尚有待观察。

 

下一代疗法

细胞治疗被认为是继小分子化药、大分子抗体药之后的第三代药物，特别是去年美国FDA批准了两个CAR-T产品，让业界认识到细胞按照药物审评上市的可行性。眼科疾病在细胞治疗领域一直走在前面。全球第二个胚胎干细胞（ESC）及首个iPS细胞治疗的适应症都不约而同的选择了年龄相关性黄斑变性（AMD）。其中，ESC来源的视网膜色素上皮细胞（RPE）研究的较多，而iPS细胞来源的RPE目前仅有日本开展临床研究。

 

3月19日，《Nature Biotechnology》报道了hESC-RPE patch治疗湿性AMD的成功案例。。这是一项在英国穆尔菲尔德眼科医院开展的I期临床研究，2名患者经过治疗，视力分别提高29、21个字母。然而，在媒体的一片欢呼声中，笔者注意到这项研究很早前就在ClinicalTrials上注册，并且项目进度严重滞后。另外，但就这篇论文来说，2名患者发生了3次SAE，给这项新技术的未来前景蒙上一层阴影。

  

 

相比ESC-RPE的喜忧参半，iPSC-RPE可谓雪上加霜。尽管日本的首例iPSC-RPE临床治疗的结果发在了顶级医学期刊《新英格兰医学》上，笔者认为主要出于原创性。单就疗效来说，日本的首例自体iPSC治疗可谓毫无建树。患者接受治疗1年后视力不仅没有提升，还出现囊状黄斑水肿。这跟媒体报道的截然不同。考虑到自体iPSC治疗的漫长周期和高昂费用，日本于去年转向异体iPSC治疗的技术路线。然而，今年1月份，新华社报道了其中1名接受治疗的患者出现视网膜水肿。虽然山中伸弥凭借发明iPS技术获得了2012年的诺贝尔奖，这个荣誉主要考虑这项技术科学上的原创性，不代表已经扫清了临床应用的所有障碍。事实上，山中伸弥能够在发明6年后就获得诺贝尔奖，部分原因是跟他一同获奖的英国科学家约翰.戈登（凭借核移植）年事已高，委员会怕再次发生人死了而奖没发出去的尴尬情况。日本今年计划开展第二项iPSC的临床研究，适应症是帕金森氏综合症。笔者认为有点操之过急。当下日本最紧急的任务是优化iPSC的诱导方法。自2006年起，这个领域有很多进展，包括不用转基因诱导iPSC技术。值得自豪的事，目前这个方向的3篇论文都来自中国科学家。

 

强强联合

商业合作越来越成为药物研发领域的重要趋势，眼科方向也不例外。去年年底，美国FDA批准首个基因治疗药物，适应症是先天性黑朦症（RPE65突变）。1月25日，诺华（Novartis）宣布，与Spark达成合作协议，将在美国以外的地区共同开发和推广这款基因替代疗法药物（Luxturna）。根据合作协议，诺华将支付给Spark公司1.05亿的前期付款，总金额有望达到1.7亿美元。

 

有意思的是，就在诺华与Spark达成合作协议的同一天，Adverum宣布扩大与Editas的合作协议。两家公司曾于2016年8月公布了合作关系，协力开发基因组编辑类药物以治疗五种遗传性的视网膜疾病。相比大出风头的Editas，Adverum是一家低调的基因治疗公司，核心技术是新一代腺相关病毒（AAV）载体，研发管线包括旨在治疗罕见疾病α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺陷和遗传性血管性水肿（HAE）以及湿性老年性黄斑病变（wAMD）的候选产品。

 

2月27日，Aldeyra与Janssen签署合作协议，共同开发隔离促炎醛介质药物。Reproxalap是Aldeyra公司的主要在研项目，作为first-in-class药物，已在四项2期临床试验中显示出抗炎活性。Reproxalap正在被评估用于干眼症和其他类型的眼部炎症，该协议的签署旨在促进现有用于治疗全身性炎症疾病的reproxalap类似物的开发。现有的皮质类固醇疗法治疗眼部炎症有多种副作用，包括白内障形成、继发感染、病毒再激活、伤口愈合延迟和眼内压升高等，可导致不可逆的青光眼性视神经萎缩。因此，下一代抗炎类药物的市场前景十分广阔。

审评利好

3月3日，专注于基因治疗的公司MeiraGTx宣布，欧洲药品管理局（EMA）已授予其基因治疗候选产品A002优先药品（PRIME）资格，用于治疗因CNGB3基因突变而导致全色盲的患者（ACHM） 。值得一提的是，该药物刚刚获得美国FDA颁发的罕见儿科疾病药物（Rare Pediatric Disease）资格，用于治疗ACHM，并从FDA和EMA获得孤儿药资格。ACHM是一种严重的遗传性视网膜疾病，具有CNGB3和CNGA3突变的患者占70-80%。

 

MeiraGTx研发的A002是一款在研腺相关病毒（AAV）基因疗法，可以在锥形蛋白（CAR）启动子控制下将密码子优化的CNGB3 cDNA递送至眼后面的光感受器。A002通过视网膜下注射递送以覆盖视网膜的中心区域，包括大部分视锥细胞所在的中心凹。MeiraGTx已经在1/2期研究中对8名CNGB3患者完成用药，目前正在对第三个剂量递增队列中的患者进行治疗。

 

小结

纵观2018年第一季度全球眼科药物研发情况，基本上延续了去年的良好态势。基于经典靶点（VEGF）的抗体药正在不断开拓新的市场及适应症，就在雷株单抗和阿柏西普先后进入国内市场的同时，本土企业康弘药业也在走出去，III期临床已获美国FDA批准。另外，基因泰克、诺华、信达等国内外企业正在研发基于抗VEGF的创新药或仿制药。未来这一领域将由三足鼎立变为百花齐放，竞争将更加激烈。

 

化药方面，经典的皮质类固醇及下一代抗炎药正在齐头并进，开展临床研究。短期内，皮质类固醇由于研究得更成熟，将占得先机；而后者一旦突破，由于没有前者的副作用，将后来居上，很快完成对前者的迭代。

 

尽管还处在早期，基因和细胞疗法也吸引了业界的广泛关注，尤其是眼科疾病领域。目前来看，基因疗法先行一步，但限于市场容量小的先天不足，基因疗法的定价甚至高于已经是天价的自体CAR-T细胞药物；而且基因疗法的有效性取决于疾病的发展阶段，越早治疗越有利。相对来说，细胞替代疗法的应用范围更广，而且异体细胞治疗一旦上市，在成本上更有优势。眼睛是人体的免疫豁免器官之一，突破异体细胞治疗引起的免疫排斥更容易实现。因此，笔者认为眼科疾病的异体细胞治疗药物将会引起一场眼科药物研发领域的革命！

 

参考资料

1.2017年全球眼科市场盘点

https://mp.weixin.qq.com/s/oJjVMWPIvg9y0sevrP-0kw

2. Eylea®（阿柏西普眼内注射溶液）在中国获批

https://news.yaozh.com/archive/22013.html

3. 治疗糖尿病性视网膜病变，新药达3期临床终点

https://mp.weixin.qq.com/s/NZFSGKPu1oUCQ4C1P64Rlw

4. 3期疗效显著！致盲性眼疾有望迎来新药

https://mp.weixin.qq.com/s/EwfhGjooPjZLnR7MuRcQFQ

5. Ocugen's Dry Eye Treatment Hit Its Primary Endpoint

https://www.biospace.com/article/ocugen-s-dry-eye-treatment-hit-its-primary-endpoint/

6. 改善糖尿病患者视力, 双特异抗体2期临床优异

https://mp.weixin.qq.com/s/RBpr4tygXHSdpS48I2YL_Q

7. 干细胞疗法I期临床获得成功，老年黄斑变性真正治愈

https://mp.weixin.qq.com/s/j5eIlHCe46l3LeJE6DfpvQ

8. 日本异体iPS细胞眼科临床试验出现并发症

https://mp.weixin.qq.com/s/cLHV7sBjsiMlOvUu6rrTtw

9. 诺华与Spark达成合作协议，共同开发创新基因疗法治疗雷柏氏先天性黑朦症(LCA)

https://mp.weixin.qq.com/s/-wDGcyjTDLaOobGGtvh41Q

10. 杨森签署合作协议，致力眼部炎症新药开发

https://mp.weixin.qq.com/s/KVIHy3YzQekQMnGIv6bMHg

11. Editas扩大合作，共同开发眼病基因疗法

https://mp.weixin.qq.com/s/C4OMQnT4Rv4wnTvMAyii9w

12. 基因疗法获PRIME资格，有望首度治疗色盲

https://mp.weixin.qq.com/s/ca6C1h0x-7W7tIVX1CUFkw